Autoimmun encephalitis: Diagnostik og behandling

Instruks


Forkortelser:
AMPA – Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid
CASPR2 – contactin-associated protein-like-2
D2 – Dopamine receptor 2
DPPX – Dipeptidyl-peptidase-like protein-6
GABA – Gamma-aminobutyric acid
GAD65 – Glutamic acid decarboxylase
GFAP – Glial fibrillary acidic protein
LGI-1 – Leucine-rich glioma inactivated 1
mGluR – Metabotrop glutamat receptor
NMDAR – Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor

Generelt:
Autoimmun encefalitis = encefalitis forårsaget af patologiske autoantistoffer mod synaptiske proteiner og/eller overfladeproteiner.

Typer:
Hyppigste: Anti-NMDAR, anti-LGI1
Sjældnere: Anti-GAD65, Anti-CASPR2, Anti-AMPA, anti-GABAA, anti-GABAB, anti-mGluR1, anti-mGluR5, anti-Glycin, anti-DPPX, anti-Iglon5, Anti-D2, anti-Neurexin3α, Anti-GFAP.
Antistof negativ: Uden kendt patologisk antistof

Symptomer:
Autoimmun encefalitis bør mistænkes hos patienter med subakut (<12 uger) udviklet konfusion, amnesi, psykose og epileptiske anfald uden kendt epilepsi.
Mange autoimmune encefalitter giver limbisk encefalit (subakut amnesi, psykose og epileptiske anfald), men flere har et selvstændigt sygdomsbillede.
For kort beskrivelse af karakteristika for de enkelte undertyper henvises til dokumenterne
1) NMDAR og LGI1 encephalitis
2) sjældne autoimmune encefalitter,
3) antistof negativ autoimmun encefalit.

Diagnose:
Diagnose af enkelte subtyper kræver påvisning af pågældende IgG (f.eks anti-NMDAR) antistof i CSV og/eller serum. Da antistofsvar ofte vil tage 1-2 uger kan følgende operationelle kriterier anvendes mhp opstart af relevant behandling.

Kriterier for sandsynlig autoimmun encefalitis
Alle 3 kriterier skal være opfyldt

  1. Subakut (<12 uger) hastigt progredierende tab af hukommelse, bevidsthedsændring (tab eller ændring af bevidsthedsniveau eller ændret personlighed), eller psykiatriske symptomer.
  2. Mindst 2 af følgende
    i. Nye fokale CNS tegn
    ii. Epileptiske anfald uden kendt epilepsi
    iii. CSV pleocytose (>5 leukocytter)
    iv. MRC forenlig med encefalit (temporale hyperintensiteter
    mesiale temporallap uni- eller bilateralt)
  3. Udelukkelse af anden sandsynlig årsag

Kriterier for sikker autoimmun encefalitis
Alle 4 kriterier skal være opfyldt

  1. Subakut (<12 uger) hastigt progredierende tab af arbejdshukommelse, epileptiske anfald eller psykiatriske symptomer som sandsynliggør involvering af limbiske strukturer
  2. Bilateral T2/FLAIR hyperintensiteter i mesiale temporallap*
  3. Mindst 1 af følgende
    i. CSV pleocytose (>5 leukocytter)
    ii. EEG med epileptisk eller slow-wave aktivitet involverende temporallapper.
  4. Udelukkelse af anden sandsynlig årsag

*Hvis MRC er normal kan dette punkt erstattes af FDG-PET hypermetabolisme i samme region

Forslag til udredning:
CSV undersøgelse:
Celletal, protein, IgG-index, oligoklonale bånd, specifikke IgG autoantistoffer. CSV er normal hos 10% (celletal, protein, IgG index og oligoklonale bånd).Hos øvrige findes let monocytær pleocytose og let proteinforhøjelse, eventuelt med tilstedeværelse af oligoklonale bånd. Ved NMDAR encefalitis kan der også forekomme en moderat til kraftig pleocytose sv.t. 2-300 celler. Det er vigtigt at teste både CSV og serum for autoantistofferne, da de i sjældne tilfælde kun er tilstede i en af de to.

MR-C skanning:
Følgende sekvenser: T1, T1 med kontrast, T2, FLAIR, DWI og ADC.
MR kan være normal.
Ofte hyperintensitet i temporallappen uni- eller bilateralt på T2/FLAIR og DWI sekvenser.
Enkelte har mere specifikke MR fund (se under enkelte subtyper)

EEG:
EEG viser ofte fokal lavfrekvent aktivitet frontotemporalt, uni- eller bilateralt. Ved epileptiske anfald ses ofte paroxystiske forandringer.

Udredning for paraneoplasi:
CT skanning af thorax, abdomen og bækken, og hvis denne er uden fund af malignitets suspicio anbefales, hvis muligt en helkrops PET-CT skanning.
Specifik cancerudredning bør overvejes i henhold til typiske cancerformer ved de enkelte undertyper. Undersøgelserne bør gentages hvis normale (se Paraneoplastiske tilstande)

Andre relevante undersøgelser:

  • Onkoneurale (paraneoplastiske) antistoffer.
  • Standard biokemi i blod.
  • Differential diagnostiske tests (Systemiske antistoffer, ANA/ANCA, SSA/SSB, (vaskulit, lupus, Sjögren), AQP4, LDH (lymfom), testning for HIV og syfilis, cytologisk og flowcytometrisk analyse af CSV, måling af TSH, T3 og T4, TPO antistof),
  • Neuropsykologisk vurdering af patienterne.


Behandling:
Behandlingen er 3-delt:
1) immunsuppressiv behandling;
2) behandling af eventuel underliggende cancer og
3) symptomatisk behandling.

Immunsuppressiv behandling:
Grundet den lave prævalens bygger behandling på klasse IV evidens. Der er størst evidens for behandling af NMDAR encefalitis.

  1. Liniebehandling
    Ved stærk mistanke om, eller verificeret autoimmun encefalitis bør der opstartes behandling med:
    i)Terapeutisk plasmaferese (TPE 5-7 behandlinger over 10-14 dage)  eller
    ii)Intravenøs immunglobulin (2 g pr kilo fordelt på 5 dage),  som kan/bør kombineres med
    ii)Højdosis binyrebarkhormon (Methylprednisolon 1g iv i 5 dage) med peroral aftrapning (se nedenfor).
  1. Liniebehandling:
    Såfremt der ikke er effekt indenfor 1-2 uger bør 2. linie behandling overvejes med:
    i)Anti-CD20 antistof (Rituximab) 375 mg/m2 en gang om ugen i 4 uger eller 1000 mg, efterfulgt af yderligere 1000 mg 2 uger senere. Dette kan kombineres med
    ii)Intravenøs cyclophosphamid (750mg/m2) hver måned i 6 måneder.

Vedligeholdelsesbehandling:
Der findes ingen konsensus om vedligeholdelsesbehandling. Det bør stærkt overvejes ved tegn på klinisk relaps.

  1. a) Methylprednisolon 1000 mg ugentligt eller prednisolon 1 mg/kg/dag i 4-6 uger med efterfølgende aftrapning (aftrap 10 mg per måned til 10 mg, herefter 2,5 mg pr måned, eller langsommere ved vedvarende mistanke om sygdomsaktivitet) eller, ii) Intravenøs immunglobulin (2g/kg/5 dage hver 1-3 måneder), eller steroidbesparende behandling med
    b) Azathioprin: 50 mg dagligt med optrapning med 50 mg per uge til 2.5 mg/kg/dag (Effektiv efter 6-12 måneder), eller
    c) Methotrexate optrapning til 10-15 mg x1 pr uge (kombineret med Folimet 1 mg) (effektiv hurtigere end azathioprin)
    d) Mycophenolate mofetil (500 mg x2 dagligt, efter to uger 1000 x2 dagligt)

Symptomatisk behandling:
For behandling af symptomatisk epilepsi, psykiatriske symptomer, elektrolytforstyrrelser og intensiv terapi henvises til relevante retningslinie. Derudover bør overvejes hurtig igangsættelse af genoptræning, talepædagogisk vejledning og et neuropsykologisk forløb ved klinisk relevans.

 


Senest revideret: 12. marts 2017
Forfattere:  Morten Blaabjerg, Camilla Mærsk-Møller og Mette Lindelof
Referenter: Daniel Kondziella og Zsolt Illes
Godkendt af: Mads Ravnborg, redaktionsgruppe B