Cladribinbehandling af MS

Instruks


1. Baggrund

Cladribin er en adenosinanalog, der akkumuleres intracellulært. I lymfocytter aktiveres cladribin i højere grad end i andre celler til en cytotoksisk metabolit, hvilket medfører apoptose og udtalt depletering af B og T lymfocytter samt mindre påvirkning af NK-celler, monocytter og granulocytter. Efter behandling ses i særlig grad en langvarig reduktion i antallet af cirkulerende CD4 T-celler, men der er ikke nogen sammenhæng mellem graden af reduktion og effekten af behandlingen.


2. Indikation

Attakvis MS med høj sygdomsaktivitet


3. Kontraindikationer

  • Persisterende lymfopeni
  • Immundefekttilstande (fx HIV)
  • Immunsupprimerende behandling (herunder systemisk glukokortikoidbehandling udover methylprednisolon pulsbehandling)
  • Aktiv malign sygdom
  • Kroniske og aktive infektioner (specielt hepatitis B og C samt tuberkulose)
  • Nyreinsufficiens med creatinin clearance under 70 ml/minut (cladribin udskilles renalt)
  • Moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh score>6)
  • Graviditet og amning
  • Der anbefales forsigtighed ved behandling af patienter ældre end 65 år
  • Der er ingen erfaring med anvendelse af cladribin til børn


4. Interaktioner

Cladribin kan muligvis påvirke absorption af anden medicin, hvorfor der ikke bør indtages anden medicin peroralt 3 timer før og efter indtagelse af cladribin. Behandling med cladribin bør ikke kombineres med anden medicin, der hæmmer transportproteinerne ENT1, CNT3 og BRCP (fx eltrombopag, dilazep, nifedipin og nimodipin). Efter behandling med cladribin skal der udvises forsigtighed ved samtidig behandling med anden medicin, der kan påvirke leukocyttallet (fx carbamazapin), og behandling med fx interferon-beta bør først initieres når lymfocyttallet er normaliseret.


5. Bivirkninger

Der er øget forekomst af infektioner (især herpes zoster efter behandling med cladribin). Dette er særlig tilfældet ved lymfocyttal under 0,5 million/ml. Udover den forventede lymfopeni er let granulocytopeni almindeligt forekommende. Hududslæt og let hårtab ses hos 1-10%.


BEHANDLINGSFORLØB

1. Før behandlingen startes

Patienten skal være grundigt informeret om behandlingen. Der skal anvendes sikker prævention før behandling og 6 måneder efter (se punkt 6).

Der tages basisprøver: Hgb, leukocytter + diff.tælling, CRP, elektrolytter, ALAT, bilirubin. Desuden undersøges anti-hepatitis B core antigen, anti-hepatitis C, anti-HIV, Quantiferon test og RU af thorax før hver behandlingsserie. For kvinder i fødedygtig alder suppleres med HCG (graviditetstest).

Der testes for anti-VZV-antistof (hvis negativ skal patienten vaccineres x 2 med 4 ugers interval, sidste gang mindst 4 uger før behandlingsstart). Der bør foreligge MR-skanning højst 3 måneder før behandling. Ved behandlingsskift fra natalizumab hos anti-JCV positive patienter foretages MR-skanning højst 4 uger forud for behandlingen og lumbalpunktur med undersøgelse for JCV DNA bør overvejes.


2. Behandling

Der gives en kumuleret dosis på 3,5 mg/kg legemsvægt i løbet af 2 år, administreret som ét behandlingsforløb på 1,75 mg/kg legemsvægt pr. år.  Hvert behandlingsforløb består af 2 behandlingsuger, én i begyndelsen af den første måned og én i begyndelsen af den anden måned (uge 1 og 5).

Såfremt lymfocyttallet et år efter behandlingen er mindst 0,8 millioner/ml (lymfopeni grad 1 eller i normalområdet), gentages behandlingen (uge 1 og 5). Ved lymfopeni grad ≥ 2 (< 0,8 millioner/ml ) kan behandlingen udskydes i op til 6 måneder. Lymfocyttallet monitoreres månedligt, og behandlingen gentages ved lymfocyttal > 0,8 millioner/ml senest 18 måneder efter første behandlingsserie. Ved lymfopeni grad ≥ 2 efter 18 måneder skal behandlingen ikke gentages. I år 3 og 4 skal kun gives behandling ved klinisk eller radiologisk sygdomsaktivitet og lymfocytter > 0,8 millioner/ml. I givet fald gives én behandlingsserie på 1,75 mg/kg i uge 1 og 5.

Ved ny sygdomsaktivitet efter år 4 kan det det overvejes at give enten en ny, fuld behandlingsserie (ny kumuleret dosis 3,5 mg/kg i 2 x 2 behandlingsuger med 1 års interval) eller 1,75 mg/kg i 2 behandlingsuger med 4 ugers interval, men erfaring med behandling udover 4 år er utilstrækkelig.


3. Monitorering

Basisprøver kontrolleres som minimum 2 og 6 måneder efter hvert behandlingsforløb og optimalt efter 1, 2, 3, 6, 12 og 24 måneder. Kvantitativ analyse af T-, B- og NK-celler og immunglobuliner kan være til hjælp ved evaluering af immunkompetence efter behandling. Det anbefales, at der udføres re-baseline MR-skanning efter 3-6 måneders behandling. MR-skanning gentages efter 12 måneder, herefter årligt og på klinisk indikation. Der anbefales klinisk kontrol hvert halve år de første 2 år og derefter 1-2 gange årligt med dertil hørende neurologisk scoring.


4. Håndtering af bivirkninger

Der bør gives profylaktisk behandling med aciclovir eller valaciclovir til patienter med lymfocyttal < 0,2 million/ml (sjældent forekommende), og det kan anbefales også til patienter med lymfocyttal < 0,5 million/ml. Lymfopeni < 0,5 million/ml medfører en skærpet lymfocyt monitorering. Patienten må ikke vaccineres med levende vacciner før lymfocyttallet er normaliseret.


5. Seponering og præparatskifte

Hos patienter, der har utilstrækkelig effekt af cladribin og indikation for skift til anden behandling (særlig ved sygdomsaktivitet i løbet af andet år), afhænger behandlingsstrategien af, om patienten er fuldt immunkompetent efter seneste behandlingsserie. Immunkompetente patienter kan behandles med alle andre tilgængelige behandlinger. Det anbefales dog, at der startes med et førstelinjepræparat, da der kan forventes en vis residualeffekt af cladribin.

Hos patienter, der ikke er fuldt immunkompetente, anbefales det, at der startes med en førstelinje behandling med minimal påvirkning af lymfocyttallet.


6. Graviditetsønske og amning

Både mænd og kvinder skal anvende sikker antikonception i 6 måneder efter behandling med cladribin. Kvinder skal endvidere anvende barriereprævention i 4 uger (indtil næste menstruation), da det er muligt, at cladribin nedsætter effekten af hormonel antikonception. Amning er kontraindiceret under og i én uge efter hver behandlingsuge med cladribintabletter.


Senest revideret: 14. april 2018
Forfattere: Finn Selleberg og Tobias Sejbæk
Referenter: Thor Pedersen og Per Soelberg Sørensen
Godkendt af: Mads Ravnborg, redaktionsgruppe B