Huntingtons sygdom – udredning

Strategidokument

Formål:
Beskrive udredning og opfølgning af personer i risiko for eller kendt med mutation i genet for Huntingtons Sygdom (HS); både ikke-gentestede, positivt testede, raske præmanifeste og manifeste (patienter med HS i udbrud).

Forkortelser & Definitioner:
Anticipation: Tidligere debut og/eller alvorligere forløb af genetisk sygdom i efterfølgende generationer. Ses specielt ved trinukleotid repeat sygdomme
CAG: Det kodon (3 nukleotider) der koder for aminosyren glutamin
HTT genet: Genet der indeholder det trinukleotid repeat, der er forlænget ved Huntingtons sygdom. HTT genet koder for proteinet huntingtin.
HS: Huntingtons sygdom
Meiotisk repeat instabilitet: Proces hvor den dynamiske mutation ændres (oftest til flere repeats) i næste generation
Prodromalsymptomer: Psykiske symptomer eller kognitive deficit eller begge dele før motoriske symptomer
Trinukleotid repeat sygdom: Arvelig sygdom forårsaget af øgning i den dynamiske trinukleotid repeat DNA-sekvens til et patologisk antal repeats.

Klassifikation:

• En autosomal dominant arvelig, progredierende, fatal neurodegenerativ sygdom med meget heterogent forløb, karakteriseret af snigende debut og tiltagende forekomst af neurologiske (motoriske og kognitive) og psykiatriske symptomer.
• Trinukleotid repeat sygdom, dvs. den sygdomsfremkaldende mutation er en øgning af det normale antal (6-25) CAG-repeats i HTT genet.

Sygdomsrisiko:

• Fuld penetrans ved CAG-repeats ≥ 40
• Nedsat penetrans ved CAG-repeatantal i gråzonen (36-39)

o Risiko for sygdom i næste generation ved og CAG-repeatantal i den intermediære længde (26-35) pga. meiotisk repeat instabilitet

• Ligeledes pga. meiotisk repeat instabilitet: risiko for anticipation specielt ved paternel arvegang.

Sygdomsstart:

• Defineres ud fra debut af motoriske symptomer
• Delvist (ca. 50 %) afhængig af repeatantal
• Oftest starter sygdommen i alderen 35-45 år

o Få procent i barnealderen
o Få procent i 70erne

• Ofte prodromalsymptomer op til 15-20 år før (defineret) sygdomsstart

Symptomer og forløb:

• Blanding af:

o Bevægeforstyrrelse med ufrivillige bevægelser, primært chorea, men også dystoni og parkinsonistiske symptomer
o Psykiske forandringer, særlig personlighedsforandringer og affektive symptomer, men også psykoser
o Kognitive deficit, særlig executive dysfunktioner og efterhånden subkortikal demens. (Semantiske hukommelse ikke så markant og tidligt påvirket, som f.eks. ved Alzheimers sygdom)

• Stor variation i klinik og forløb (også intrafamiliært), både debutalder, debutsymptom og dominerende symptomer
• Generelt færre choreaforme bevægelser og flere psykiske symptomer ved tidlig debut – omvendt ved sen.
• Gennemsnitlig overlevelse: 15-20 år fra (motorisk) symptomdebut
• De sidste år er patienterne kørestolsbunde og fuldt plejekrævende
• Der angives høj suicidalrisiko hos præsymptomatiske genbærere og manifeste i tidlig fase
• Ofte er patienterne ikke motiverede for hjælp og behandling pga. svag sygdomsindsigt
• Ambulant opfølgning er en højt specialiseret opgave og bør i henhold til specialeplanen ligge hos en af de tre HS-ambulatorier (Hukommelsesklinikken, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet, Neurologisk Afdeling, Århus Universitetshospital og Demensklinikken, Neurologisk Afdeling, Odense Universitetshospital)

Diagnosen manifest HS forudsætter:

• Positiv gentest med påvisning af et forlænget trinukleotid repeat
• Motoriske symptomer forenelig med HS.

o Rådgivning og genetisk test er en højt specialiseret opgave, som varetages af de klinisk genetiske afdelinger eller et af de 3 HS-ambulatorier i Danmark i formaliseret samarbejde med de klinisk genetiske afdelinger efter de gængse retningslinjer for prediktiv gentest (se venligst nNBV Genetisk rådgivning vedr. prædiktiv gentest).
o Der vil være tilfælde, hvor genetisk test mest hensigtsmæssigt foretages på anden neurologisk eller psykiatrisk afdeling som led i udredning af en patient med HS-lignende symptomer og forløb. Men selv ved klassiske, kliniske symptomer på HS og familiehistorie tydende på denne sygdom, bør man være opmærksom på de særlige forhold for både patient og pårørende, der gør sig gældende ved positiv gentest; herunder vigtigheden af at tilbyde henvisning af relevante slægtninge til genetisk rådgivning samt viderehenvisning af patienten med HS til et af de 3 HS-ambulatorier.
o Det kan være svært at skelne helt mellem raske risikopersoner, personer med psykiske symptomer af anden årsag end HS, personer med prodromalsymptomer og personer med HS i udbrud i tidligt stadie med diskrete motoriske symptomer, så der må tilstræbes et tæt formaliseret samarbejde mellem genetiker, neurolog og psykiater.
o Andre parakliniske undersøgelser, som billeddiagnostik, er kun af interesse i forbindelse med f.eks. deltagelse i medicinafprøvning, ikke i diagnostisk øjemed.

Differentialdiagnoser:

• 1-7 % med HS-lignende symptomer og forløb har ikke HS
• Der findes flere arvelige Huntington’s disease-like (HDL) sygdomme (specielt SCA17, C9ORF72, DRPLA) og også formodet sporadiske tilfælde af f.eks. frontotemporal demens samt patienter med tardive dyskinesier, der kan ligne HS.


Senest revideret d. 25.04.2017
Forfattere: Anette Torvin Møller og Lena E. Hjermind.
Referenter: Lene Wermuth og Jørgen E. Nielsen
Godkender: Bo Morberg, redaktionsgruppe D