Neurokutane sygdomme

Strategidokument

Formål
At give den neurologiske læge et overblik over de vigtigste neurokutane sygdomme samt overordnede principper i udredning, behandling og kontrol.

Forkortelser
TSC; Tuberøs Sklerose Compleks
mTOR; mammalian Target Of Rapamycin
NF; Neurofibromatose
ADHD; Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADD; Attention Deficit Disorder
VEGF; Vascular Endothelial Growth Factor
5-HIAA; 5-HydroxyIndol Acetic Acid

Definition
De neurokutane sygdomme er medfødte sygdomme med manifestationer i både nervesystemet og huden. Ofte er der dog også involvering af andre organsystemer. Fælles for de fleste neurokutane sygdomme er desuden at den genetiske basis er autosomalt dominant nedarvede mutationer i tumor suppressor gener. Afficerede individer er således prædisponerede til udvikling af både godartede og ondartede tumorer.

Udredning og behandling
De fleste har fået stillet diagnosen i barnealderen. Ved den indledende diagnostik bør udredningen indebære en grundig familie anamnese over minimum tre generationer, neurologisk undersøgelse inklusiv oftalmoskopi, almen objektiv undersøgelse med fokus på hudmanifestationer og MR af neuroaksen. Afhængigt af hvilke andre organer, der er prædilektionssteder for tumorer i den pågældende neurokutane sygdom, desuden ofte øjenlægeundersøgelse, dermatologisk undersøgelse, evt. audiometri, MR eller CT af abdomen og evt. thorax, EEG, EKG, blodtryksmåling, levertal, nyretal, plasma metanefrin, normetanefrin og cromogranin A til undersøgelse for fæokromocytom og 5-HIAA (nedbrydningsprodukt af serotonin) ved flushing og mistanke om carcinoid tumor.

De diagnostiske kriterier er baseret på kliniske manifestationer, men diagnosen kan oftest også stilles ved genetisk testning, der altid bør ledsages af forudgående genetisk rådgivning. Alle patienter bør desuden have tilbud herom når de når den reproduktive alder.

Opfølgende kontrol i neurologisk regi for patienter, som har fået stillet diagnosen, bør indebære faste monitorerings programmer inklusiv klinisk kontrol og billeddannende undersøgelser for rettidigt at opdage nye manifestationer og forebygge sekundære komplikationer.

Kun de mest betydende af de neurokutane sygdomme er kort omtalt nedenfor. For nogle af disse er der udarbejdet danske eller udenlandske referenceprogrammer for udredning, kontrol og behandling som der er linket til.

Tuberøs sklerose kompleks (TSC)

Ætiologi: Mutation i TSC1 eller TSC2, som koder for henholdsvis hamartin og tuberin, der tilsammen regulerer aktiviteten af mTOR1C. Hos 15% af patienter med tuberøs sklerose kan dog ikke påvises en genetisk defekt. Mutationer i TCS2 kan også forårsage polycystisk nyresygdom.

Prævalens: 1:6-9000

Præsentation: Den klassiske triade er mental retardering, epilepsi og adenoma sebaceum (små hypervaskulariserede, hyperpigmenterede knuder i ansigtet også benævnt angiofibromatose). Forstyrrelser inden for autisme spektret og andre neuropsykiatriske symptomer er hyppige. Fænotypen er dog meget varierende. Debut kan være både i barndom og voksenalder, og nogle har kun diskrete symptomer. Manifestationer i CNS inkluderer kortikale og subkortikale tubers, subependymale noduli, migrationsdefekter, subependymale gigantcelle astrocytomer og desuden harmatomer og hypopigmenterede læsioner i retina. I huden bla. angiofibromer incl. adenoma sebaceum i ansigtet, hypomelanotiske maculae, fibromer i og omkring negle samt i gingiva, emalje defekter i tænder og desuden manifestationer i nyrer (angiomyolipomata), og hjerte(rhabdomyomer). Hos kvinder er der risiko for udvikling af pulmonal lymfangiomyomatose (LAM).

Behandling: mTOR inhibitorer kan anvendes til behandling af subependymale gigantcelle astrocytomer og angiomyolipomata i nyrer. Operativ behandling af symptomatiske subependymale gigantcelle astrocytomer eller sekundære komplikationer såsom obstruktiv hydrocephalus. Til patienter med infantile spasmer er vigabatrin 1. linje og ACTH 2.linje behandling. Hypertension behandles med ACE inhibitorer, mens angiotensin antagonister kun bruges hos patienter, som ikke får mTOR inhibitor. Neuropsykiatriske symptomer behandles efter vanlige retningslinjer. Diagnostiske kriterier, udredning, monitoreringsprogram og behandling: http://www.tsalliance.org/consensus

Neurofibromatose (NF) som inddeles i NF1 og NF2

Neurofibromatose type 1. (Von Recklinghausen):

Ætiologi: Mutation i NF1 genet som koder for neurofibromin, et cellecyclus regulerende protein som især er højt udtrykt i oligodendrocytter og schwannceller.

Incidens: 1:2500 nyfødte. Prævalens 1:4000. 50% er de Novo mutationer.

Præsentation: Penetransen er næsten komplet ved 3 årsalderen. I huden ses på dette tidspunkt hos næsten alle patienter café au lait pletter samt fregner i axiller og lyske. Neurofibromer udvikles ofte omkring puberteten, formentlig afhængigt af hormonændringer. Subkutane neurofibromer medfører grundet deres tætte relation til perifere nerver ofte smerter og trykneuropatier. Pleksiforme neurofibromer involverer multiple nerver eller nervefascikler. Der er en livstidsrisiko på 10% for udvikling af maligne perifere nerveskede tumorer. Gliomer kan opstå overalt i CNS men især i relation til synsbaner. I øjet findes hamartomer i iris (Lisch noduler) hos >90% af voksne patienter. Neurofibromer som komprimerer hjerte eller kar, stenoser, aneurismer, hypertension sekundært til fæokromocytom (0.1-1,5%) eller stenose af nyrearterier forårsager cerebro- og kardiovaskulær sygdom. Skoliose kan sammen med neurofibromer i lunger give respiratoriske problemer. Gastroinstestinale gener kan skyldes neurofibromer eller carcinoid tumorer som giver anledning til flushing og diarre. 7% af NF1 patienter har epilepsi. Ofte er NF1 associeret med let kognitiv påvirkning og varierende neuropsykiatriske symptomer, herunder ADHD, og ADD, men egentlig mental retardering optræder kun hos 4-8%.

Behandling: Opfølgning og de højt specialiserede behandlinger er i henhold til Specialeplanen centraliseret til de to Centre for Sjældne Sygdomme (CSS) ved Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital

Neurofibromatose type 2:

Ætiologi: Mutation i NF2 genet (hos 20% som somatisk mosaik) som koder for Schwannomin der regulerer cytoskelet dynamik.

Incidens 1: 33.000 nyfødte, prævalens 1:210.000.

Præsentation: Bilaterale vestibulære schwannomer er patognomonisk og medfører typisk sensorineuralt høretab, tinnitus og ataxi. Median debutalderer er 27 år. Schwannomer kan også optræde på andre kranienerver, især trigeminus, samt spinale og perifere nerver. I CNS kan udvikles meningiomer, ofte multiple, ependymomer og astrocytomer. Hud og øjenmanifestationer er typisk mindre udtalte end ved NF1. Udvikling af maligne tumorer er sjælden. Ved debut før 15-års alderen er prognosen dårlig.

Behandling: Behandlingen af acusticus-schwannomer er centraliseret på Rigshopsitalet.

Schwannomatose:
Incidens 1:1.700.000. Præsentation: Multiple schwannomer uden udvikling af vestibulære schwannomer. Sygdommen skyldes ofte en somatisk mutation i SMARCB2-genet.

Von Hippel-Lindaus sygdom

Von Hippel-Lindaus sygdom er strengt taget ikke en neurokutan sygdom da den ikke har nogen hudmanifestationer, men da den i lighed med de neurokutane sygdomme opstår på baggrund af mutation i et tumor suppressor gen omtales den også her.

Ætiologi: Mutation i VHL genet, som koder for VHL proteinet, og blandt andet regulerer expressionen af VEGF.

Incidens 1:36.000 nyfødte

Præsentation: Benigne og maligne tumorer i CNS (hyppigst cerebellare og medullære hæmangiblastomer, men hæmangioblastomer optræder også i retina, hjernestamme og sjældnere i nerverødder og supratentorielt), den endolymfatiske sæk (invasivt voksende tumorer i os temporale medførende høretab, tinnitus, vertigo og facialis parese), nyrer (cyster, renalcellecarcinom), binyrer (fæocromocytom), pancreas (cyster og neuroendokrine tumorer) samt epididymiscyster.

Behandling: Se referenceprogram: http://vhl.dk/nyt-vhl-referenceprogram-version-3-0/

Sturge-Weber syndrom (encephalotrigeminal angiomatosis)

Ætiologi: I modsætning til de øvrige omtalte dominant arvelige neurokutane sygdomme er Sturge-Weber syndrom en medfødt, men sporadisk optrædende sygdom. Årsagen er for nyligt påvist i størstedelen af tilfældene at være en gain-of-function somatisk mosaik mutation i GNAQ (en αq subunit i G-proteinkoblede receptorer) hvilket giver anledning til kapillære malformationer i hud, øje og leptomeninges.

Incidens 1:20.000-50.000 nyfødte.

Præsentation: Medfødt nævus flammeus (portvinsplet), typisk lokaliseret i innervationsområdet for n. ophthalmicus. Leptomeningiale angiomer udvikles typisk på samme side og kan forårsage contralaterale fokale epileptiske anfald, forsinket psykomotorisk udvikling, hemiparese og andre neurologiske udfald. Angiomer i choroidea medfører glaucom hos op mod 70%. Sturge-Weber syndrom påvirker ikke andre organsystemer og der er ikke øget risiko for udvikling af maligne tumorer.

Behandling: Behandlingen er primært symptomatisk (epilepsibehandling).

Referencer
Ovenstående links samt:

Krueger, D. a & Northrup, H. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 255–65 (2013).

Northrup, H. & Krueger, D. a. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 243–54 (2013).

Shirley, M. & Tang, H. Sturge–Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. The New England Journal of Medicine 368, 1971–9 (2013).

Wood, N.W. Neurogenetics A guide for Clinicians. Cambridge University Press Chapter 14 (2012)


Senest revideret d. 01.06.2017
Forfattere: John Østergård og Niels Degn
Referenter: Dragan Marjanovic og Anne Sabers
Godkender: Annette Sidaros, redaktionsgruppe E


Keywords: epilepsi