Ocrelizumab behandling af MS

Instruks


1.Baggrund
Ocrelizumab (Ocrevus) er et rekombinant, monoklonalt, humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. I kliniske studier ved attakvis MS gav behandling med ocrelizumab i 2 åren 47 % reduktion i årlig attakrate og 40 % reduktion af sygdomsforværring sammenlignet med interferon-beta behandling.  Ved primær progressiv MS gav behandling en 24% reduktion af klinisk sygdomsprogression sammenlignet med placebo.


2. Indikation

  • Voksne med attakvis MS med klinisk eller radiologisk sygdomsaktivitet
  • Patienter med tidlig primær progressiv MS, defineret som kort sygdomsvarighed og begrænset disabilitet, og med sygdomsaktivitet på MR-skanning


3. Kontraindikationer

  • Overfølsomhed over for ocrelizumab
  • Aktuel aktiv infektion
  • Aktiv cancersygdom
  • Tilstande med svær immundefekt
  • Graviditet og amning


4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (VZV), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 6 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
  • Patienter med behov for andre vaccinationer bør have gennemført disse mindst 6 uger inden opstart af behandling, da responset må forventes at være svækket under behandling
  • Ved samtidig brug af ocrelizumab og anden immunsupprimerende behandling ses en markant øget risiko for alvorlige infektioner. Ocrelizumab bør derfor ikke anvendes sammen med andre andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker.


5. Bivirkninger
Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

  • Infusionsreaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer
  • I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning
  • Øget risiko for infektioner (almindelige): Nasopharyngitis, gastroenteritis, esophagitis, sinuitis, cellulitis, conjunktivitis, herpes simplex, herpes zoster
  • Der er set dødsfald af aspirationspneumoni ved behandling af primær progressiv MS
  • Hypogammaglobulinæmi (specielt IgM, sjældnere IgA og IgG), lymfopeni og neutropeni
  • I sjældne tilfælde ses under behandling med andre anti-CD20 antistoffer alvorlig thrombopeni, og under behandling med ocrelizumab er i sjældne tilfælde set alvorlig granulocytopeni
  • Der er ikke set PML under behandling af MS med ocrelizumab, men under behandling af andre sygdomme med anti-CD20 antistof ses ind imellem alvorlige, opportunistiske infektioner

 

Behandlingsforløb

  1. Før behandlingen startes
  • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
  • Kvindelige patienter skal anvende prævention under behandlingen og 12 måneder efter sidste infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
  • MR-skanning af cerebrum senest 3 måneder før behandlingsstart
  • Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin) og immunglobuliner
  • Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti- HIV, og anti-VZV antistof
  • VZV-negative patienter vaccineres x 2 med 4 ugers interval, og der tages stilling til, om andre vaccinationer er nødvendige.
  • Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog inden opstart af behandling, og skal monitoreres for reaktivering af infektionen
  • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
  • Overgang fra anden behandling:
    • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
    • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocdure inden eller umiddelbart efter behandlingsstart
    • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
    • Ocrelizumab kan gives 4 uger efter ophør med fingolimod såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
    • Ved overgang fra natalizumab til ocrelizumab foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, og hos anti-JCV antistofpositive må lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA overvejes. Ocrelizumab opstartes 6-8 uger efter sidste natalizumab infusion.
    • Hos patienter med høj sygdomsaktivitet, hvor behandlingspause er nødvendig, fx pga.lymfopeni eller behov for vaccination, kan månedlig pulsbehandling med methylprednisolon (tbl. Medrol 500 mg daglig i 3 dage) være indiceret
    • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin bør lymfocyttallet være normalt, og analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkeligt


2. Behandlingsstart
Præmedicin gives mindst ½-1 time inden infusionen:

  • Antihistamin fx tbl. Telfast, 180-360 mg p.o.
  • Paracetamol, 1000 mg p.o.
  • Medrol 100 mg eller Solu-medrol, 125 mg iv.

Ved samtidig antihypertensiv behandling pauseres denne i 12-24 timer før infusion af ocrelizumab.

Første dosis ocrelizumab gives i form af 300 mg iv. over 2,5 timer. To uger senere gives anden infusion à 300 mg iv. over 2,5 timer.

Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 600 mg iv. over 3,5 timer. Der bør mindst være 5 måneder mellem hver dosis. Første efterfølgende dosis à 600 mg gives 6 måneder efter første dosis.

Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.


3. Monitorering
Klinisk kontrol og EDSS score efter 3 og 6 måneder, og herefter halvårligt.

Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion. Derefter MR-skannes årligt.

Basisprøver tages højst 2 uger før hver behandling.

Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver m.h.p. granulocytopeni eller thrombopeni.

Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan substitutionsbehandling med IVIG være indiceret, typisk i samarbejde med infektionsmedicinere.

Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af lymfocytfænotype (T, B, NK-celler) overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000 patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.

Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.


4. Håndtering af bivirkninger
Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin fx tbl. Tavegyl 120-180 mg eller Tavegyl 1-2 mg i.v.


5. Seponering og præparatskifte
Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 72 uger, og 2,5 år efter sidste infusion har omkring 90 % af patienterne opnået B-lymfocytniveau svt. baseline.

Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med ocrelizumab.


6. Graviditetsønske
Graviditet er kontraindiceret i 12 måneder efter sidste infusion med ocrelizumab.
Amning frarådes.


Senest revideret: 14. september 2018
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Julie Hejgaard Laursen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Finn Sellebjerg, formand, gruppe B