Småfiber-neuropati

Strategidokument

Formål
At sikre ensartet og effektiv udredning og diagnostik af distal og generaliseret småfiber neuropati (SFN)

Forkortelser
SFN: Småfiber neuropati
LFN: Large fiber neuropati

Introduktion
SFN dækker over tilstande med selektiv beskadigelse af de umyeliniserede og tynde myeliniserede sensoriske og autonome nervefibre eller med ændringer i natriumkanalfunktioner/excitabilitet. De tynde myeliniserede (Aδ) og umyeliniserede (C) fibre er centrale for vores opfattelse af varme, kulde og smerter. De tynde myeliniserede (C) autonome nervefibre er essentielle for regulering af hjerte, endo- og exokrine kirtler og glat muskulatur. Således er det autonome nervesystem involveret i cerebral autoregulation, kontrol af det kardiovaskulære system, luftveje, tarm, nyre, blære, reproduktive organer, temperaturregulering og metabolisk kontrol. SFN kan være distal med såkaldt længdegradient og generaliseret. (Se tabel 1)

Ved degeneration af de tynde nervefibre domineres patientens symptomer af positive og/eller negative symptomer fra de sensoriske fibre, der aktiveres af temperaturfølsomme og nociceptive receptorer i huden, samt af symptomer som følge af dysfunktion af det autonome nervesystem. Vægten af symptomer fra henholdsvis det sensoriske og det autonome nervesystem relaterer til ætiologien. Symptombilledet afhænger endvidere af eventuel samtidig påvirkning af de store nervefibre (LFN) og det centrale nervesystem. Anamneseoptagelse skal være rettet mod såvel dysfunktion af nervesystemet, de innerverede organer samt øvrige sygdomme af relevans for ætiologien.

Er den primære opgave at diagnosticere LFN, f.eks CIDP, er det ofte ikke nødvendigt at undersøge de tynde nervefibres funktion. Er den primære opgave derimod at afklare årsagen til særligt generende symptomer (svære autonome forstyrrelser eller distale smerter) kan en ekstensiv udredning af tynde nervefibres funktion være indiceret. Det giver vigtige diagnostiske oplysninger, om der er længdeafhængig eller generaliseret autonom involvering. Udredningen giver mulighed for at følge såvel progressionen af de autonome forstyrrelser som behandlingsresponset. Dette gælder også, hvis der er vigtig behandlingsmæssig konsekvens, som f.eks diagnostik af diabetisk autonom neuropati hos en diabetes patient med nylig glykæmisk dysregulation.

Der er en særlig udfordring i at behandle symptomerne fra den smertefulde neuropati eller den generaliserede autonome forstyrrelse. Mange af behandlingerne er velkendte fra andre neurologiske subspecialer, men graden af dysfunktion kan gøre en mere specialiseret og multidiciplinær indsats nødvendigt. Henvisning til smerteklinik eller enhed med erfaring med behandling af adrenerg dysfunktion såsom postural, aktivitets- og fødeudløst ortostatisme og postural hypertension kan komme på tale.

Udredning

  1. Symptomer og kliniske fund

Sensoriske forstyrrelser:

Den objektive sensoriske undersøgelse af en patient med ren SFN vil typisk vise intakt funktion af de tykke fibre med normal trofik, kraft, stillings- og vibrationssans og evt. intakte senereflekser. Skader på de små sensoriske nervefibre opdages kun ved en specifik undersøgelse af temperatur og smertesans. Som ved LFN er der ved SFN oftest et længdeafhængigt tab af små nervefibre, der giver den karakteristiske handske-sok formede udbredning med distalt lokaliserede negative og positive sensoriske symptomer. Negative sensoriske symptomer omfatter nedsat eller manglende varme- og kuldesans, berørings- og smertesans. Positive sensoriske symptomer er bl.a. neurogene smerter (burning hands and feets) og restless leg syndrom.

Ved længerevarende eller hurtigt udviklende symptomer kan billedet dog være mere generaliseret, inklusiv symptomer på proksimale ekstremiteter og truncus. Her vil der også hyppigt være autonom påvirkning.

Autonome forstyrrelser:

Ved distal SFN påvirkes de autonome nerver i et længdeafhængigt mønster med perifert tab af sved. Tab af distal autonom vasomotorisk kontrol kan føre til farveændringer i huden eller tab af distal termoregulering. Huden kan blive tør, skinnende, atrofisk eller misfarvet. Ved mere udtalt påvirkning af de autonome nerver i længdeafhængigt mønster kan der opstå erektil dysfunktion, hvile takykardi, gastroparese, forstoppelse og urinretention.

Ved generaliseret SFN ses påvirkning af de autonome nerver uden længdeafhængigt mønster med mere udtalte autonome forstyrrelser i form af ortostatisk intolerance, sicca kompleks med tørre øjne og tør mund, gastroparese, forstoppelse og urogenitale gener.

  1. Neurofysiologisk vurdering inklusiv autonom udredning

Er formålet med udredningen at stille diagnosen polyneuropati, bør der først foretages en nerveledningsundersøgelse. Isoleret SFN har minimal eller ingen forandringer af store fibre, og nerveledningsundersøgelse vil derfor være normal. Særlig opmærksomhed skal være rettet mod kliniske tegn på LFN. Tidligt i forløbet kan nerveledningsundersøgelse være normal trods påvirkning af vibrations- og positionssans. Denne undersøgelse kan gentages ved klinisk progression. Laser evoked potentials vurderer objektivt de termale og nociceptive nervebaner og kan overvejes ved mistanke om SFN.

Autonom udredning vil variere mellem forskellige autonome laboratorier, men kan fx omfatte quantitativ sudomotor axon reflex test (QSART), dyb respiration, valsalva test og vippelejetest. Det giver mulighed for at vurdere kardiovagal, kardiovaskulær adrenerg og postganglionær sudomotorisk sympatisk funktion. Afhængigt af symptomer og behandling foretages evt. måling af blodtryk og puls (24 timer), S-katekolamin i liggende og stående stilling og henvisning til tarmmotilitets undersøgelse og urodynamisk test.

NB: Det autonome test respons afhænger af farmakologiske behandling. (Se tabel 2)

  1. Quantitativ sensorisk testing (QST)

Ved QST undersøges tykke (vibration) og tynde (varme, kulde, pinprick) nervefibre. Der er tale om kvantitative teknikker (afhænger dog af patientens subjektive vurdering), som kræver grundig instruktion af og god kooperation fra patienterne for at give valide resultater. Det kræver desuden nøje oplæring af personalet.

4. Hudbiopsi

Der foretages stansebiopsi til bestemmelse af den intraepidermale nervefiber tæthed. Biopsien tages 10 cm over laterale malleol.1

5. Anden udredning

1) Serologi: som for LFN (tabel 3). Ved mistanke om specifik udløsende årsag kan screening udvides (tabel 4).

2) Røntgen af thorax (ved bestyrket mistanke om malign sygdom/sarkoidose evt. CT thorax/abdomen)

3) Lumbalpunktur: ved mistanke om immunologisk eller malign årsag (typisk akutte eller subakutte symptombilleder). Udelukkelse af syfilis.

4) PET-CT, 18-FDG: Mistanke til malign sygdom eller bindevævssygdom

5) DAT-SPECT/MR/andet. Ved bestyrket mistanke til årsagssammenhæng. Der er øget forekomst af autonom involvering og/eller SFN hos patienter med visse former for neurodegenerativ lidelse (f.eks Multipel System Atrofi, MSA).

6) Ved klinisk mistanke eller serologisk bestyrket mistanke til årsagssammenhæng med sygdom i tilgrænsende speciale henvises dertil for videre udredning. Der er øget forekomst af SFN hos reumatologiske og hæmatologiske patienter. Der er vigtige differentialdiagnostiske overvejelser hos patienter med ortostatiske symptomer, der kan indikere ekkokardiografi (hypertrofisk kardiomyopati).

Behandling
Rettes mod udløsende årsag samt symptombehandling af ortostatisk hypotension, gastrointestinal, blære og erektil dysfunktion, neuropatiske smerter mv. Derimod savnes fortsat god evidens for ændring i behandlingen af flere tilgrundliggende lidelser. Det er eksempelvis fortsat ikke bredt accepteret, at påvist diabetisk autonom neuropati skal medføre ændring i den glykæmiske kontrol.

 

Tabeller

TABEL 1. EKSEMPLER PÅ DISTAL OG GENERALISERET SMÅFIBERNEUROPATI 2,3

A. Isoleret autonom dysfunktion
1. AKUT ELLER SUBAKUT

  1. Paraneoplastisk autonom neuropati
  2. Autoimmun autonom neuropati (autoimmun autonom ganglionopati, Holmes-Adies syndrom, kronisk idiopatisk anhidrose mv)
  3. Akut diabetisk neuropati (fx ved akut debut med hyperglymæmisk coma diabeticum)
2. PROGRESSIV

  1. Pure autonomic failure
B. SENSORISK GANGLIONOPATI
  1. Sjögrens syndrom
  2. Paraneoplastisk
C. AKUT/SUBAKUT MOTORISK POLYRADICULOPATI/NEUROPATI
  1. Guillain–Barrés syndrom (særligt ved svær tetraaffektion med kranienervepåvirkning, halsflektionsparese)
  2. Porfyri
D. SFN inddelt efter ætiologi
Idiopatisk

  • Idiopatisk SFN

Metabolisk

  • Diabetes mellitus (ofte første tegn på diabetisk neuropati)
  • Nedsat glukose tolerance
  • Hurtig glykæmisk regulering
  • B12 og vitamin E mangel
  • Dyslipidæmi
  • Myksødem
  • Uræmi

Infektioner

  • HIV
  • Syfilis
  • Hepatitis C
  • Influenza

Toxiner og farmakologisk behandling

  • Anti-retroviral behandling
  • Antibiotika (Metronidazol, nitrofurantoin, linezoid)
  • Kemoterapeutika (cisplatin, vincristin, paclitaxel, doxorubicin)
  • Flecainid, verapamil, cordarone
  • Fenytoin
  • Statin
  • Opløsningsmidler
  • Tungmetaller (bly, thallium, arsenic, kviksølv)
  • Alkohol, antabus
  • Vitamin B6 toxitet

Immunmedieret

  • Coeliaci
  • Sarcoidose
  • Sjögrens syndrom
  • Reumatoid arthritis
  • Systemisk Lupus Erythematosus
  • Vaskulitis
  • Inflammatorisk tarm sygdom
  • Paraneoplastisk
  • Monoklonal gammopati/amyloidose (i DK oftest primær amyloidose med M-komponent)

Hereditær/genetisk

  • Nav1.7 mutation
  • Nav1.8 mutation
  • Nav1.9 mutation
  • Hereditær sensorisk og autonom neuropati (HSAN)
  • Familiær amyloid polyneuropati (ofte smertefuld)
  • Fabrys sygdom (temperaturafhængige smerter hos børn og unge)
  • Tangiers sygdom

 

TABEL 2. FARMAKOLOGISK PÅVIRKNING AF DET AUTONOME RESPONS

Anticholinerg effekt:
Tricykliske antidepressiva, SSRI, antihistaminer, neuroleptika, muskel relaksantia, antiparkinson medicin, opioider (kan øge sved), clonidin (kan reducere sved)
Påvirkning af kardiovaskulær funktion:
Alpha-blokkere, Beta-blokkere, centralt virkende antihypertensiva, ACE-II inhibitorer, Calcium kanal blokkere, diuretica, sympatomimetika

 

TABEL 3. INITIALE BLODPRØVER

METABOLISK ÅRSAG
Diabetes: Faste P-glucose, HbA1C
Uræmi: Na, K, Mg, fosfat, P-Kreatinin, e-GFR, P-Karbamid
Myksødem: P-TSH, P-T4, P-T3
Lever/alkoholisme: P-ALAT, P-Bilirubin, P-LDH, ferritin, basisk fosfatase, amylase, INR, P-koagulationsfaktor 2,7,10, albumin, P-GGT
MALNUTRITION:
B-12 vitamin mangel: S-Cobalamin, B-Hgb (MCV, S-Jern ved lav Hgb), S-folat. (P-methylmalonat og P-homocystein ved lav S-Cobalamin).
Vitamin E: Tocopherol
VASKULITIS/INFEKTION:
B-SR, P-CRP, leukocytter + differential tælling, Rheumafaktor IgM, P-ANA screening, ANCA screening, IgM, IgA, IgG
ØVRIGE:
B-trombocytter, P-CK, P-M-komponent, Lambda, Kappa, Lambda/kappa-ratio (erstatter Bence-Jones i urin når M-komponent er negativ)

 

TABEL 4. SUPPLERENDE BLODPRØVER VED SÆRLIG MISTANKE

Infektiøst: HIV, Syfilis
Vaskulitis: P-kryoglobulin. Hepatitis C ved kryoglobulinæmi
Mb. Sjøgren: Spytkirtelbiopsi fra læben, Schirmers test, Rose Bengal (Break-up time), Anti-RO (SSA), anti-La (SSB), ANA, Reuma factor
Sarcoidose: P-Calcium-ion total og frit
Kronisk alkoholisme: B1 (thiamin) og B6
Diabetes: Oral glucose belastningstest hvis familiært disponeret til diabetes og overvægtig. Værdien af denne us. er dog omdiskuteret
Paraneoplastisk syndrom Neuroncellekerne tybe1-ab (ANNA 1/Hu), tværstribet muskulatur-ab, CV2(CRMP5)-ab, VGCC-ab, VGKC-Ab, GAD65-ab, AChR (alfa3)-ab.
Positiv M-komponent Serum protein elektroforese. Immunofiksering af serum og urin M- komponent af IGM typen: MAG-ab
Mistanke om autoimmun autonom ganglionopati AChR (alfa3)-ab
Amyloidose: Abdominalt fedt aspirat, evt. Knoglemarvsbiopsi, evt. Rectal biopsy. Gentest for TTR amyloidose.Immunofiksering af serum og urinTroponin, pro BNP
Fabrys: Spaltelampeundersøgelse, α-Galactosidase A enzym aktivitet i leucocytter eller fuldblod hos mænd, GLA mutations analyse hos kvinder.
Tungmetaller: S-bly, S-Hg
Celiac disease: Gliadin-ab
Porphyri: Porphobilinogen i urin og erythrocytter
Øvrige: Evt. udelukke carcinoid syndrom: Mål levertal, hepatitisprøver, serotonin, kromogranin A, døgnurin opsamling af 5-hydroxyindolacetat (5 HIAA), CT-TABEvt. udelukke fæokromocytom: P-Metanefrin og Urin-katecholamin. Mål BT

Senest revideret d. 16.6.2015
Forfattere: Astrid Terkelsen og Jakob Vormstrup Holbech
Referenter: Ingelise Christiansen og  Martin Ballegaard
Godkender: Henning Andersen, redaktionsgruppe G


Keywords: Småfiber-neuropati, small fiber neuropati, polyneuropati, nervebetændelse