Instruks

Neuropatiske smerter – Farmakologisk behandling


Behandling

Effekten af systemiske lægemiddelbehandlinger er generelt ikke afhængig af ætiologien af den underliggende sygdom.

Undtagelse: trigeminusneuralgi behandles efter andre behandlingsregimer og er ikke taget med i denne vejledning (http://neuro.dk/wordpress/nnbv/trigeminusneuralgi/).

Behandling af årsag til neuropatiske smerter

Er der en strukturel årsag til patientens neuropatiske smerter, der kan behandles, bør behandlingen have fokus på dette evt. sideløbende med den farmakologiske behandling. Eksempler på dette kan være rodpåvirkning eller anden lokal trykpåvirkning, hvor en kirurgisk intervention er indiceret og muligt helbredende. Ved tumor indvækst eller metastasering til CNS/PNS kan lokal behandling med f.eks. bestråling eller kemoterapi og steroider komme på tale.

Farmakologisk behandling

Ved valg af behandling bør man som udgangspunkt vurdere, om det er centrale eller perifere neuropatiske smerter patienten har, om der er andre komorbiditeter, der bør behandles samtidig, f.eks. depression, eventuelle interaktioner med præparater, som patienten får i forvejen, hvilket præparat man forventer bedst effekt og færrest bivirkninger af, samtidig med at der tages hensyn til, hvad patienten kan få bevilget enkelttilskud til af Lægemiddelstyrelsen. Sidstnævnte især i betragtning af, at patienter med neuropatiske smerter ofte skal være i langvarig behandling.

Lægemiddelstyrelsens regler for tilskud (pr. 04.04.2023)

Generelt tilskud

  • Amitriptylin/ Nortriptylin
  • Duloxetin
  • Venlafaxin
  • Gabapentin
  • Pregabalin

http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/generelle-tilskud/tilskudsberettigede-laegemidler

Der skal søges om enkelttilskud ved behandling med Imipramin til neuropatiske smerter

Der skal søges enkelttilskud ved behandling med Medicinsk plaster med indhold af lægemiddelstoffet lidokain samt capsaicin

https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/individuelle-tilskud/enkelttilskud/vejledende-kriterier/

 

Internationale rekommandationer for behandling af neuropatiske smerter

The Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain (IASP) kom med rekommandationer i januar 2015.

I forhold til evidensen for behandling med de forskellige præparater kan nedenstående internationale rekommandationer for behandling af neuropatiske smerter følges. Her er også angivet, hvilke præparater der kan forsøges, i tilfælde af at førstevalgspræparaterne ikke er tilstrækkelige eller giver for mange bivirkninger. Disse er anført som andet- eller tredjevalgsbehandling. Desuden er det anført, hvilke præparater der er inkonklusive rekommandationer for.

Grundet studier der er publiceret efter at den internationale rekommendation udkom, er der under enkelte præparater angivet hvordan disse kan håndteres jf. nyere evidens.

Andet- og tredjevalgs behandlinger samt kombinationer af de forskellige præparater og brugen af præparater, der er inkonklusive rekommandationer for, anses som en specialistopgave og bør varetages af speciallæger med speciel kompetence indenfor smertebehandling, og gerne af smerteklinikker (helst tværfaglige smertecentre)

Nedenfor fremgår NeuPSIG’s rekommandationer (trigeminusneuralgi er ikke indbefattet).

Vær opmærksom på, at

  • præparaterne bør doseres op til maks. dosis jf. nedenfor anførte doser, eller til der fremkommer uacceptable bivirkninger i forhold til effekt, før der skiftes til et andet præparat.
  • forslag til behandlingsalgoritme for perorale behandlinger af neuropatiske smerter startdoser og hastighed for optitrering af de enkelte præparater findes sidst i instruksen.

 

Farmakologisk smertebehandling ved neuropatiske smerter
(non-pædiatrisk population)

Total daglig dosis og dosisregimer Anbefalinger
Stærk anbefaling af brug til neuropatisk smertebehandling
Gabapentin 1200–3600 mg
3 doser dagligt
Første valg (central/perifer)
Pregabalin 300–600 mg
2 doser dagligt
Første valg (central/perifer)
SNRI duloxetin (bedst undersøgt) 60-120 mg
1 dosis dagligt
Første valg (central/perifer)
SNRI venlafaxin 150-375 mg
1 dosis dagligt
Første valg (central/perifer)
& Tricykliske antidepressiva (TCA) 25-150 mg
1 til 2 doser dagligt
Første valg (central/perifer)

 

Svag anbefaling af brug til neuropatisk smertebehandling
#Lidokainplaster 5 % 1-3 plastre på det smertefulde område dagligt i op til 12 timer Andet valg (perifere)
ΩCapsaicin 8 % plaster 1-4 plastre på det smertefulde område i 30-60 minutter hver 3. måned Andet valg (perifere)
§Tramadol 200-400 mg i 2 doser dagligt  (ved slow release) eller 3 doser dagligt Andet valg i særlige tilfælde (central/perifer)
¤Botulinum toxin A (subkutant) 50-200 U (afhængigt af fabrikat) i det smertefulde område hver 3. måned. Tredje valg (perifer, specialistbehandling)
§Stærke opioider Individuel titrering Tredje valg i særlige tilfælde (central/perifer

 

Farmaka, som ikke er veldokumenterede, eller der er anbefalinger om ikke at anvende til behandling af neuropatiske smerter, iflg. NeuPSIG

 

Inkonklusive rekommendationer   Svag anbefaling imod brug

 

Capsaicin creme Lacosamid Cannabinoider

 

Carbamazepin Topikal clonidin Valproat

 

Oxcarbazepin NMDA-antagonister

 

   
Zonisamid Selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI)

 

Lamotrigin

 

Tapentadol   Stærk anbefaling imod brug
Topiramat Kombinationsbehandling Levetiracetam

 

Mexiletine

 

 

& TCA: Ved alder over 65 år maks. 75 mg/dag grundet betydelige sedative, kardielle og antikolinerge bivirkninger og faldrisiko.
NB: HUSK altid EKG forud for start af TCA og venlafaxin, da lægemidlerne er kontraindicerede ved forlænget QT-interval, pga. risiko for udvikling af arytmier.

# Lidocainplaster 5 %:  Grundet den fordelagtige bivirkningsprofil og nyere studier, kan lidocainplaster 5% være førstevalg hos patienter med afgrænset område med perifere smerter, og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække, f.eks. ved høj alder, polyfarmaci, specielle erhverv.

Ω Capsaicin 8 % plaster: Er andetvalgspræparat og kan i særlige tilfælde forsøges uden behandlingsforsøg med perorale førstelinie behandlinger ved manglende effekt af lidocainplaster hos patienter med afgrænset område med perifere neuropatiske smerter og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække, f.eks. ved høj alder, polyfarmaci og specielle erhverv.

¤ Botulinum toxin A (subkutant) Grundet ofte positiv effekt samt fordelagtig bivirkningsprofil, kan Botulinum toxin A forsøges uden behandlingsforsøg med perorale førstelinje behandlinger ved manglende effekt af lidokainplaster, hos patienter med afgrænset område med perifere neuropatiske smerter og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække. Tilgængelige lægemidler: Styrke 100 U Botox® = 100 U Xeomin ® = 200-300 U Dysport®. Botulinum toxin B er ikke tilstrækkeligt undersøgt ved smertebehandling.

§ Tramadol og stærke opioider: Ved langvarig brug er der risiko for misbrug og afhængighed og særligt ved høje doser for kognitive bivirkninger og endokrine og immunologiske bivirkninger. Opioider, inkl. tramadol, frarådes generelt til alle kroniske non-maligne smerter https://www.iasp-pain.org/advocacy/iasp-statements/opioids-for-pain-management/. Tramadol kan bruges i sjældne tilfælde som escape medicin.

 

Cannabinoidbehandling af neuropatiske smerter:

Cannabinoid-baseret medicin findes som cannabisekstrakt i form af delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), som fås som oromucosal spray i Sativex® (kombination af THC og CBD) eller som kapsler og olie i Marinol, Syndros® og dronabinol (magistrelt fremstillet) (ren THC). Sativex® er det eneste lægemiddel, der er godkendt i Danmark. Det er godkendt som tillægsbehandling af spasticitet ved multipel sklerose (MS) og må kun udskrives af neurologer. Cannabinoid-baseret medicin fås ligeledes som syntetisk cannabis i form af nabilone (Cesamet®) (ren THC). Hverken Marinol®, Syndros® eller Cesamet® er godkendt i Danmark, og derfor skal der søges om udleveringstilladelse. Dronabinol kapsler og olie kan ordineres magistrelt og kræver således ikke ansøgning om udleveringstilladelse.

Studier, der alle har meget kortvarig observationstid (timer/dage), har vist effekt af inhaleret eller røget cannabis på neuropatiske smerter. Der er ikke evidens for langtidseffekt af cannabinoider på neuropatiske smerter og de fleste studier viser at der ikke er effekt af CBD, THC eller kombinationen på neuropatiske smerter. Da langtidsbivirkninger og risici er usikre, bør cannabinoid baseret medicin således kun tilbydes selekterede patienter med behandlingsrefraktære kroniske non-maligne, neuropatiske smerter ved speciallæger med speciel kompetence indenfor smertebehandling og med særlig opmærksomhed på akutte og langtidsbivirkninger. Ved cancer relaterede neuropatiske smerter foreligger opgaven hos palliativ smertespecialist.

Lavdosis naltrexon til brug ved neuropatiske smerter:

Der er ingen evidens for effekt af lavdosis naltrexon til brug ved neuropatiske smerter.

 

Behandlingstabel for perorale behandlinger af neuropatiske smerter

(Se komplet liste over kontraindikationer, interaktioner og forsigtighedsregler for de enkelte lægemidler på www.produktresume.dk)

Tricykliske antidepressiva (TCA)

Serotonin-noradrenalin genoptags­hæmmere (SNRI)
GABA analoge præparater

Lidocain plaster

Præparat

Amitriptylin

Nortriptylin

Duloxetin

 

Venlafaxin

Gabapentin

 

Pregabalin

 

Lidocaine 5%

Vigtigste virkningsmekanismer
Hæmmer genoptaget af neurotransmitter­ne serotonin og noradrenalin.

Har desuden histaminerge og anticholinerge virkninger, som sammen med dele af den  noradrenerge virkning, medfører en del bivirkninger

Hæmmer genoptaget af neurotransmitter­ne noradrenalin og serotonin

 

Binder sig til spændingsafhængige calciumkanaler

Hæmmer frisætningen af glutamat, noradrenalin og substans-P

 

Har formentlig en dobbeltvirkende effekt: Den farmakologiske effekt fra diffusion af lidocain og den mekaniske effekt fra hydrogelplasteret, der beskytter det hypersensitive område.

Lidocainen giver en lokalanalgetisk effekt. Dette skyldes en virkningsmekanisme med stabilisering af neuronale membraner, som menes at nedregulere natriumkanalerne, hvilket fører til smertereduktion.

 

Bemærkninger
QTc-forlængelse er forekommet. Ekg bør foretages før behandlingen, og 1-2 uger efter behandlingsstart

samt ved dosisøgning ≥ 50 % (1)

 

Undgå samtidig behandling med MAO hæmmere.

 

Ved Venlafaxin:

QTc-forlængelse er forekommet. Ekg bør foretages før behandlingen, og 1-2 uger efter behandlingsstart

samt ved dosisøgning ≥ 50 % (1)

 

Undgå samtidig behandling med MAO hæmmere

BT kontrol før og efter behandlings start

 

1) Ifølge DCS & DPS vejledning 2011. Nr. 1

 

Mulig behandlingsrækkefølge for førstevalgspræparater

  • TCA (Amitriptylin) kan være et godt førstevalg ved søvnproblemer som følge af smerter
  • SNRI kan overvejes tidligt ved samtidig depression
  • Pregabalin kan overvejes tidligt ved samtidig generaliseret angst
  • Gabapentin kan overvejes tidligt ved samtidig spasticitet
  • Hvis TCA har været forsøgt i fuld dosis uden effekt er det teoretisk mindre sandsynligt, at SNRI vil have effekt. Tilsvarende er gældende for gabapentin i fuld dosis uden effekt, i forhold til forventet effekt af pregabalin.

Generelt doseres indtil opnåelse af meningsfuld effekt eller tilkomst af uacceptable bivirkninger. Generelt bør optrapning foregå langsomt for at mindske risikoen for bivirkninger.

(Se fuld liste over alle bivirkninger for de enkelte lægemidler på www.produktresume.dk)

Dosering voksne
Meget almindelige bivirkninger
(ikke fuldkommen opgørelse)
Amitriptylin
Initialt 10 mg til natten. Øges med 10 mg ad gangen hver 5. dag til maks. 100-150 mg i døgndosis

Ved dosering over 100 mg anbefales fordeling på 2 doseringer. (Kan evt. kombineres med Nortriptylin om morgenen til på 150 mg)

Sedation (sløvhed, søvntrang), svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, forstoppelse, kvalme

 

Nortriptylin
Initialt 10 mg, 2 gange dagligt. Øges med 10 mg ad gangen hver 5. dag til maks. 150 mg i døgndosis
Træthed, svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, forstoppelse, kvalme

 

Gabapentin
Initialt 300 mg 1 gang dagligt. Øgning med 300 mg hver 3. døgn til 300 mg x 3. Kan derefter øges ved behov med 300-400 mg hver 3.-7. dag. Døgndosis kan evt. øges til 1,8-3,6 g fordelt på 3-4 doser afhængig af effekt

 

Træthed, svimmelhed
Pregabalin
Initialt 75 mg (25 mg) 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 2 gange dagligt. Kan derefter øges ved behov med 75 mg hver 7. dag op til 600mg/dag fordelt på 2-3 doseringer
Hovedpine, træthed, svimmelhed
Duloxetin
Initialt 30 mg 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 60 mg 1 gang dagligt. Kan derefter øges ved behov med 30 mg hver 7. dag til 120 mg 1 gang dagligt
Mundtørhed, hovedpine, træthed, kvalme
Venlafaxin
Initialt 37,5 mg 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 75 mg. Kan øges ved behov med 37,5 mg hver 7. dag til 375  mg 1 gang dagligt
Kvalme, mundtørhed, forstoppelse,
hovedpine, svimmelhed, træthed

 

 

Neuropatiske smerter – non-farmakologisk behandling

Smertefysio- og ergoterapi : Terapeutisk træning kan være en vigtig del af behandlingen i tilfælde af at de neuropatiske smerter medfører en funktionsbegrænsning.

TENS – transkutan elektrisk neurostimulation kan have effekt ved nogle akutte og kroniske smertetilstande. Effekten på neuropatiske smerter er uklar men enkelte single-blinded studier antyder der kan være effekt på neuropatiske smerter og TENS kan derfor overvejes som et supplement til øvrig behandling.

Smertepsykologisk intervention. Selvom evidensen er sparsom for effekt af f.eks. kognitiv adfærdsterapi (cognitive behavioral treatment – CBT) på neuropatiske smerter, er det en behandling, som patienterne ofte sætter pris på, da de får nye redskaber og strategier til at håndtere deres smerter, depression, angst og søvnforstyrrelser.

Kirurgisk behandling med implantation af neurostimulator (rygmarvsstimulation/ spinal cord stimulation) kan overvejes til patienter med neuropatiske smerter, som ikke har responderet tilstrækkeligt på farmakologisk eller non-farmakologisk behandling, og anvendes alene eller i kombination med farmakologisk behandling. Der er begrænset evidens for effekt.

Der er ikke evidens for kryobehandling ved neuropatiske smerter.

Det er vigtigt, at den kirurgiske behandling af patienter med kroniske neuropatiske smerter betragtes som en integreret del behandlingen.

 


Senest revideret d. 04.04.2023
Forfattere: Bo Biering-SørensenNanna Brix Finnerup og Helge Kasch
Referent: Lars Bendtsen
Godkender: Lars Bendtsen, redaktionsgruppe F


Referencer

  1. Treede RD, Rief W, Barke A, Aziz Q, Bennett MI, Benoliel R, Cohen M, Evers S, Finnerup NB, First MB, Giamberardino MA, Kosek E, Lavandʼhomme P, Nicholas M, Perrot S, Scholz J, Schug S, Smith BH, Svensson P, Vlaeyen JW, Wang SJ. A classification of chronic pain for ICD-11. 2015 Jun;156(6):1003-7
  2. Nanna B. Finnerup, Simon Haroutounian, Peter Kamerman, Ralf Baron, David L.H. Bennett, Didier Bouhassira, Giorgio Cruccu, Roy Freeman, Per Hansson, Turo Nurmikko, Srinivasa N. Raja, Andrew S.C. Rice, Jordi Serra, Blair H. Smith, Rolf-Detlef Treede, Troels S. Jensen; Neuropathic pain: an updated grading system for research and clinical practice. Pain August 2016; Volume 157 Number 8
  3. Nanna B Finnerup, Nadine Attal, Simon Haroutounian, Ewan McNicol, Ralf Baron, Robert H Dworkin, Ian Gilron, Maija Haanpaa, Per Hansson, Troels S Jensen, Peter R Kamerman, Karen Lund, Andrew Moore, Srinivasa N Raja, Andrew SC Rice, Michael Rowbotham, Emily Sena, Philip Siddall, Blair H Smith and Mark Wallace. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 162–173.
  4. http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/individuelle-tilskud/enkelttilskud/vejledende-kriterier/smerter-gabapentin,-lyrica-og-cymbalta-
  5. Cruccu G, Garcia-Larrea L, Hansson P, Keindl M, Lefaucheur JP, Paulus W, Taylor R, Tronnier V, Truini A, Attal AeEAN guidelines on central neurostimulation therapy in chronic pain conditions. Eur J Neurol 2016;23:11489-99.
  6. Eccleston C, Hearn L, Williams AC. Psychological therapies for the management of chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 29;10
  7. https://www.iasp-pain.org/advocacy/iasp-statements/opioids-for-pain-management/
  8. Neil E O’ConnellMichael C FerraroWilliam GibsonAndrew Sc RiceLene VaseDoug CoyleChristopher Eccleston. Implanted spinal neuromodulation interventions for chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Dec 2;12(12):CD013756. doi: 10.1002/14651858.CD013756.pub2.
  9. X Moisset, D Bouhassira, N Attal. French guidelines for neuropathic pain: An update and commentary. DOI: 10.1016/j.neurol.2021.07.004.
  10. Attal N, de Andrade DC, Adam F, Ranoux D, Teixeira MJ, Galhardoni R, Raicher I, Üçeyler N, Sommer C, Bouhassira D. Safety and efficacy of repeated injections of botulinum toxin A in peripheral neuropathic pain (BOTNEP): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2016 May;15(6):555-65. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00017-X. Epub 2016 Mar 2. PMID: 26947719.
  11. Zubcevic K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP, Holbech JV, Vase L, Jensen TS, Hansen CS, Finnerup NB, Sindrup SH. Oral capsules of tetra-hydro-cannabinol (THC), cannabidiol (CBD) and their combination in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain 2022 doi: 10.1002/ejp.2072.
  12. Fisher E, Moore RA, Fogarty AE, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Eccleston C. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine for pain management: a systematic review of randomised controlled trials. Pain 2021; 162 Suppl 1: S45-S66